Антагонисты и агонисты


Агонист — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Не следует путать с протагонистом — главным героем литературного произведения.

Агонист — химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. Обычные агонисты увеличивают отклик рецептора, обратные агонисты уменьшают его, а антагонисты блокируют действие рецептора[1].

Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов.

Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.

Спектр эффектов[править | править код]

Спектр эффектов агонистов

Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.

Суперагонист — соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист — соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин, агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол — частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).

В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые вещества — обратные агонисты — могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты рецепторов ГАМКA обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут усиливать когнитивные способности[2][3].

Механизм[править | править код]

Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы, активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина.

Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.

Селективность[править | править код]

Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы. В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.

Активность агониста (англ. potency) обратно пропорциональна EC50, концентрации агониста, вызывающей полумаксимальный отклик рецептора. Чем ниже EC50, тем более активен агонист; сравнение активности лигандов осуществляют с помощью этой величины. Поскольку разные вещества вызывают один и тот же физиологический эффект в различных концентрациях, наибольший интерес при разработке лекарств представляют те из них, которые вызывают отклик в меньших концентрациях.

  1. Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A. International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on Terms and Symbols in Quantitative Pharmacology (англ.) // Pharmacol Rev : журнал. — 2003. — Vol. 55, no. 4. — P. 597-606. — doi:10.1124/pr.55.4.4.
  2. Wang F, Xu Z, Yuen CT, Chow CY, Lui YL, Tsang SY, Xue H. 6,2'-Dihydroxyflavone, a subtype-selective partial inverse agonist of GABAA receptor benzodiazepine site (англ.) // Neuropharmacology : журнал. — Elsevier, 2007. — Vol. 53, no. 4. — P. 574-582. — doi:10.1016/j.neuropharm.2007.06.018. — PMID 17681556.
  3. Atack JR. GABAA receptor subtype-selective modulators. II. α5-selective inverse agonists for cognition enhancement (англ.) // Curr Top Med Chem : журнал. — Bentham Science, 2011. — Vol. 11, no. 9. — P. 1203-1214. — PMID 21050171.

ru.wikipedia.org

Агонисты и антагонисты рецепторов — SportWiki энциклопедия

Агонист (рис. А) имеет сродство к рецептору, видоизменяет рецепторный белок, что в свою очередь влияет на функции клетки («внутренняя активность»). Биологическая эффективность агонистов, т. е. их влияние на функции клетки, зависит от того, насколько активация рецепторов может повлиять на передачу сигнала в клетке.

Рассмотрим два агониста А и В (рис. Б). Агонист А может вызвать максимальный эффект даже при связывании части рецепторов. Агонист В с таким же сродством, но с ограниченной способностью активировать рецептор (ограниченная внутренняя активность) и влиять на передачу сигнала может связываться со всеми рецепторами, но вызывает лишь ограниченный эффект, т. е. проявляет ограниченную эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Потенциал агониста характеризуется концентрацией ЕС50, при которой достигается половина максимального эффекта.

Антагонисты (А) ослабляют действие агонистов: они влияют «антагонистически». Полные антагонисты имеют сродство к рецепторам, однако их связь не приводит к изменению клеточной функции (отсутствие внутренней активности). При одновременном применении агониста и полного антагониста результат их конкурентного действия определяется сродством и концентрацией каждого из этих веществ. Так, при повышении концентрации агониста, несмотря на противодействие антагониста, может быть достигнут полный эффект (рис. В): т. е. в присутствии антагониста кривая концентрация агониста — эффект смещается вправо по абсциссе к более высоким значениям концентрации. Модель молекулярного механизма действия агонистов/антагонистов (А)

Агонист вызывает переход в активную конформацию. Агонист присоединяется к неактивному рецептору и способствует его переходу в активную конформацию. Антагонист присоединяется к неактивному рецептору, при этом не меняя его конформацию.

Агонист стабилизирует спонтанно возникающую активную конформацию. Рецептор может спонтанно перейти в активную форму. Однако статистическая вероятность такого события очень мала. Агонист селективно присоединяется к рецепторам, находящимся в активной конформации, и поддерживает это состояние рецептора. Антагонист обладает сродством к «неактивным» рецепторам и поддерживает их конформацию. Если спонтанная активность рецептора практически отсутствует, то введение антагониста не приводит к значимому эффекту. Если система имеет высокую спонтанную активность, антагонист оказывает действие, противоположное действию агониста: обратный агонист. «Истинный» антагонист без внутренней активности имеет одинаковое сродство как к активному, так и к неактивному рецептору и не влияет на исходную активность клетки. Частичный агонист не только селективно присоединяется к активному рецептору, но может частично связываться с неактивной формой. Другие формы антагонистического действия

Аллостерический антагонизм. Антагонист присоединяется к рецептору вне зоны присоединения агониста и снижает сродство агониста к этому рецептору. При аллостерическом синергизме сродство агониста усиливается.

Функциональный антагонизм. Два агониста посредством разных рецепторов влияют на один и тот же параметр (например, просвет бронхов) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин — сужение).

sportwiki.to

8)Фармакодинамика определение. Аффинитет. Понятие об антагонистах, агонистах, парциальных агонистах, агонистах-антагонистах, миметиках и блокаторах, ингибиторах и индукторах.

Фармакодина́мика — раздел фармакологии, изучающий биохимические эффекты и физиологические действия лекарств на тело человека, на микроорганизмы или паразитов, находящихся внутри тела человека или снаружи. Она также изучает механизмы действия лекарств, связь между концентрацией лекарственных веществ и достигнутым ими действием.

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.Аффинитет — это сродство и прочность соединения между лекарством и объектом его действия

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет». Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты (Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако, даже если они займут все рецепторы, эти вещества не способны вызвать максимальный ответ для данного типа рецепторов. Т.е. внутренняя активность таких агонистов меньше 1,0 и составляет обычно 0,3-0,6).при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - о неконкурентных антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом μ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.

Ингибитор— общее название веществ, подавляющих или задерживающих течение физиологических и физико-химических (главным образом ферментативных) процессов.

Конкурентное ингибирование.В этом случае ингибитор связывается в активном центре фермента и конкурирует за него с субстратом. Таким образом, конкурентный ингибитор не связывается с фермент-субстратным комплексом.Конкурентный ингибитор обычно структурно схож с субстратом, однако фермент не способен катализировать реакцию в присутствии ингибитора из-за отсутствия у последнего необходимых функциональных групп.

Неконкурентное ингибирование.Неконкурентный ингибитор не мешает связыванию субстрата с ферментом. Он способен присоединяться как к свободному ферменту, так и к фермент-субстратному комплексу с одинаковой эффективностью. Ингибитор вызывает такие конформационные изменения, которые не позволяют ферменту превращать субстрат в продукт, но не влияют на сродство фермента к субстрату.

Примеры:Ингиби́торы АПФ,МАО

У ИНДУКТОРОВ ВСЁ НАОБОРОТ:

Пример:Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продукцию собственного интерферона.

studfile.net

Частичный агонист — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

В фармакологии термин частичные агонисты (также употребителен термин «парциальные агонисты», partial agonist) применяется по отношению к лекарствам и химическим соединениям, которые являются лигандами для конкретного подтипа клеточных рецепторов (то есть связываются с ними) и способны активировать рецептор, то есть переводить его в активную пространственную конфигурацию (проявлять агонистические свойства), но с меньшей вероятностью (меньшей рецепторной эффективностью), чем эндогенный агонист тех же рецепторов, рецепторная эффективность которого принимается за 100 % и который рассматривается, таким образом, как истинный полный агонист. Другими словами, внутренняя агонистическая активность частичного агониста (синоним его «рецепторной эффективности») по определению всегда больше 0 % (иначе он был бы «нейтральным антагонистом»), но меньше 100 % (иначе он был бы «полным агонистом»).

На практике внутренняя агонистическая активность веществ, обычно рассматриваемых в качестве «частичных агонистов», как правило, выше 10-20 %, но ниже 70-80 %, поскольку «слабые» частичные агонисты (с внутренней агонистической активностью, меньшей 10-20 %) и в эксперименте, и в клинической практике обычно трудно отличимы от «истинных» нейтральных антагонистов (имеющих строго нулевую внутреннюю агонистическую активность), а «сильные» частичные агонисты (с внутренней агонистической активностью, большей 70-90 %) трудно отличимы от «истинных» полных агонистов (имеющих внутреннюю агонистическую активность, строго равную 100 %). Более того, существует, на самом деле, очень мало «истинных» нейтральных антагонистов (со строго равной нулю внутренней агонистической активностью) — большинство из них являются либо слабыми и очень слабыми частичными агонистами, либо обратными агонистами. Точно так же существует очень мало «истинных» полных агонистов (кроме эндогенного агониста, который по определению принимается за 100 %) — большинство из них являются просто сильными или очень сильными частичными агонистами. Более того, даже если в эксперименте для некоего соединения получено значение внутренней агонистической активности, строго равное 0 % или 100 %, то это вовсе не значит, что это соединение действительно является «истинным нейтральным антагонистом» или «истинным полным агонистом» — это всего лишь значит, что разница между измеренным значением и 0 % или 100 % меньше погрешности метода измерения. Таким образом, с формально-математической точки зрения, частичные агонисты являются наиболее распространённым типом экзогенных лигандов, причём в зависимости от величины внутренней агонистической активности они могут клинически рассматриваться и применяться либо в качестве квази-«антагонистов» (слабые частичные агонисты с внутренней агонистической активностью менее 10-20 % от активности эндогенного лиганда), либо в качестве квази-«полных агонистов» (сильные частичные агонисты с внутренней агонистической активностью выше 70-90 % от активности эндогенного лиганда), либо в качестве «частичных агонистов» (при промежуточных значениях внутренней агонистической активности).

Частичные агонисты также могут рассматриваться как лиганды, которые проявляют как агонистические, так и антагонистические свойства в зависимости от конкретной клинической или экспериментальной ситуации, или, иначе говоря, как «смешанные агонисты-антагонисты». А именно, когда в биологической системе присутствуют одновременно частичный агонист и полный агонист (например, эндогенный агонист) или просто более сильный частичный агонист одних и тех же рецепторов, то «более слабый» частичный агонист, на самом деле, проявляет свойства конкурентного антагониста этих рецепторов, конкурируя с «более сильным» частичным агонистом или с полным агонистом (в том числе эндогенным лигандом) за занятость рецепторов и вызывая, таким образом, общее снижение уровня активности рецепторной системы по сравнению с присутствием одного лишь только полного агониста или «более сильного» частичного агониста в той же концентрации.[1] Клиническая польза и эффективность частичных агонистов определяются тем, что они могут одновременно и активировать рецепторные системы при недостаточном уровне их стимуляции (низком уровне эндогенного полного агониста) до некоего желаемого «субмаксимального» уровня (который ниже, чем при применении полного агониста), и предотвращать чрезмерную, избыточную и вредную гиперстимуляцию рецепторов, наступающую при чрезмерно высоком уровне эндогенного агониста.[2] Способность частичных агонистов действовать как конкурентные антагонисты в присутствии полного агониста (в том числе эндогенного лиганда) или в присутствии «более сильного» частичного агониста весьма важна для клинической практики. Так, например, способность налоксона (являющегося на самом деле не истинным антагонистом, а весьма и весьма слабым частичным агонистом опиоидных рецепторов — настолько слабым, что его частичная агонистическая активность никакого клинического значения не имеет и его традиционно относят к опиоидным антагонистам) снимать проявления опиоидной интоксикации основана именно на этом свойстве. Не менее важна для клинической практики способность сильных частичных агонистов (с рецепторной эффективностью 80-90 % и выше) действовать практически неотличимо от «истинных» полных агонистов. Так, например, прессорное вещество фенилэфрин (мезатон), являющееся структурным аналогом норадреналина, является на самом деле весьма сильным, «почти полным» частичным агонистом α-адренорецепторов, а не «истинным» полным агонистом. Но это отличие настолько мало, что оно не имеет клинического значения и позволяет применять фенилэфрин в качестве «почти полного агониста», прессорного вещества для купирования гипотензии, вместо короткодействующего и неудобного для применения норадреналина. Аналогичным образом сальбутамол является сильным, «почти полным» частичным агонистом β-адренорецепторов, настолько сильным, что клинически его действие на бронхи неотличимо от действия адреналина, что и позволяет его применять в качестве бронходилататора.

Другие важные примеры лекарств, являющихся частичными агонистами тех или иных рецепторов (причём в истинном, «сбалансированном» смысле — не в смысле подобия вышеприведённым крайним примерам с налоксоном и с фенилэфрином и сальбутамолом), включают в себя небензодиазепиновый анксиолитик буспирон, атипичный антипсихотик арипипразол, частичный агонист опиоидных рецепторов наркотический анальгетик бупренорфин, метаболит клозапина норклозапин. Имеются также примеры лигандов, активирующих рецептор PPARγ именно как частичные агонисты — хонокиол и фалкариндиол.[3][4]

  1. Calvey, Norman; Williams, Norton. Partial agonists // Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists (англ.). — 2009. — P. 62. — ISBN 978-1-4051-9484-6.
  2. Zhu, Bao Ting. Mechanistic explanation for the unique pharmacologic properties of receptor partial agonists (англ.) // Biomedicine & Pharmacotherapy (англ.)русск. : journal. — 2005. — Vol. 59, no. 3. — P. 76—89. — doi:10.1016/j.biopha.2005.01.010. — PMID 15795100.
  3. Atanasov, Atanas G.; Wang, Jian N.; Gu, Shi P.; Bu, Jing; Kramer, Matthias P.; Baumgartner, Lisa; Fakhrudin, Nanang; Ladurner, Angela; Malainer, Clemens; Vuorinen, Anna; Noha, Stefan M.; Schwaiger, Stefan; Rollinger, Judith M.; Schuster, Daniela; Stuppner, Hermann; Dirsch, Verena M.; Heiss, Elke H. Honokiol: A non-adipogenic PPARγ agonist from nature (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (англ.)русск. : journal. — 2013. — Vol. 1830, no. 10. — P. 4813—4819. — doi:10.1016/j.bbagen.2013.06.021. — PMID 23811337.
  4. Atanasov, Atanas G.; Blunder, Martina; Fakhrudin, Nanang; Liu, Xin; Noha, Stefan M.; Malainer, Clemens; Kramer, Matthias P.; Cocic, Amina; Kunert, Olaf; Schinkovitz, Andreas; Heiss, Elke H.; Schuster, Daniela; Dirsch, Verena M.; Bauer, Rudolf. Polyacetylenes from Notopterygium incisum–New Selective Partial Agonists of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma (англ.) // PLoS ONE (англ.)русск. : journal. — 2013. — Vol. 8, no. 4. — P. e61755. — doi:10.1371/journal.pone.0061755. — Bibcode: 2013PLoSO...861755A. — PMID 23630612.

ru.wikipedia.org

Агонисты и антагонисты рецепторов — SportWiki энциклопедия

Агонист (рис. А) имеет сродство к рецептору, видоизменяет рецепторный белок, что в свою очередь влияет на функции клетки («внутренняя активность»). Биологическая эффективность агонистов, т. е. их влияние на функции клетки, зависит от того, насколько активация рецепторов может повлиять на передачу сигнала в клетке.

Рассмотрим два агониста А и В (рис. Б). Агонист А может вызвать максимальный эффект даже при связывании части рецепторов. Агонист В с таким же сродством, но с ограниченной способностью активировать рецептор (ограниченная внутренняя активность) и влиять на передачу сигнала может связываться со всеми рецепторами, но вызывает лишь ограниченный эффект, т. е. проявляет ограниченную эффективность. Агонист В является частичным агонистом. Потенциал агониста характеризуется концентрацией ЕС50, при которой достигается половина максимального эффекта.

Антагонисты (А) ослабляют действие агонистов: они влияют «антагонистически». Полные антагонисты имеют сродство к рецепторам, однако их связь не приводит к изменению клеточной функции (отсутствие внутренней активности). При одновременном применении агониста и полного антагониста результат их конкурентного действия определяется сродством и концентрацией каждого из этих веществ. Так, при повышении концентрации агониста, несмотря на противодействие антагониста, может быть достигнут полный эффект (рис. В): т. е. в присутствии антагониста кривая концентрация агониста — эффект смещается вправо по абсциссе к более высоким значениям концентрации. Модель молекулярного механизма действия агонистов/антагонистов (А)

Агонист вызывает переход в активную конформацию. Агонист присоединяется к неактивному рецептору и способствует его переходу в активную конформацию. Антагонист присоединяется к неактивному рецептору, при этом не меняя его конформацию.

Агонист стабилизирует спонтанно возникающую активную конформацию. Рецептор может спонтанно перейти в активную форму. Однако статистическая вероятность такого события очень мала. Агонист селективно присоединяется к рецепторам, находящимся в активной конформации, и поддерживает это состояние рецептора. Антагонист обладает сродством к «неактивным» рецепторам и поддерживает их конформацию. Если спонтанная активность рецептора практически отсутствует, то введение антагониста не приводит к значимому эффекту. Если система имеет высокую спонтанную активность, антагонист оказывает действие, противоположное действию агониста: обратный агонист. «Истинный» антагонист без внутренней активности имеет одинаковое сродство как к активному, так и к неактивному рецептору и не влияет на исходную активность клетки. Частичный агонист не только селективно присоединяется к активному рецептору, но может частично связываться с неактивной формой. Другие формы антагонистического действия

Аллостерический антагонизм. Антагонист присоединяется к рецептору вне зоны присоединения агониста и снижает сродство агониста к этому рецептору. При аллостерическом синергизме сродство агониста усиливается.

Функциональный антагонизм. Два агониста посредством разных рецепторов влияют на один и тот же параметр (например, просвет бронхов) в противоположных направлениях (адреналин вызывает расширение, гистамин — сужение).

beta.sportwiki.to

Обратный агонист — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии


Обратный агонист (англ. inverse agonist) — это химическое соединение, которое связывается с тем же самым клеточным рецептором, что и агонист, однако производит физиологические эффекты, в целом противоположные физиологическим эффектам агониста.

Необходимым предварительным условием для возможности существования обратного агониста является то, что рецептор должен иметь некий ненулевой (причём существенный, определимый нашими современными методами исследования и наблюдения, клинически и физиологически значимый) базальный уровень конституциональной внутренней активности в отсутствие связывания с ним лигандов. В таком случае агонист повышает активность рецепторной системы выше базального уровня (повышая вероятность перехода рецептора в активированное состояние). А обратный агонист делает противоположную вещь — понижает активность рецепторной системы ниже базального уровня, стабилизируя рецептор в «неактивном» состоянии и делая переход рецептора в активированное состояние менее энергетически выгодным и менее вероятным. А нейтральный антагонист сам по себе не оказывает влияния на активность рецептора в отсутствие агонистов или обратных агонистов (то есть не меняет конституциональную активность рецептора, не изменяя вероятности его различных конформационных состояний), однако блокирует воздействие на рецептор как агонистов, так и обратных агонистов.[1]

Внутренняя агонистическая активность полного агониста, согласно строгому определению, равна 100 % от активности эндогенного агониста, внутренняя агонистическая активность полностью нейтрального антагониста равна 0 % (оба случая весьма редко наблюдаются на практике — обычно наблюдается «почти полный агонизм» в случае «полных агонистов», и слабый или очень слабый парциальный агонизм или обратный агонизм в случае «нейтральных антагонистов», и даже в случаях кажущегося равенства наблюдаемой внутренней агонистической активности соединения 0 % или 100 % это означает лишь, что разница меньше погрешности метода измерения). Внутренняя агонистическая активность «обратного агониста», согласно этому же определению, отрицательна (то есть меньше нуля), поскольку вызываемый им физиологический ответ противоположен вызываемому агонистом.

Примером рецептора, который обладает клинически значимой базальной конститутивной активностью и для которого найдены и идентифицированы обратные агонисты, является ГАМКA-рецептор. Агонисты ГАМКA-рецепторов (такие, как диазепам или фенобарбитал) вызывают седативное, снотворное, анксиолитическое и антиконвульсантное (противосудорожное) действие, в то время как инверсные агонисты, такие, как Ro15-4513, имеют анксиогенные (провоцирующие тревогу или даже судорожные (как некоторые β-карболины) эффекты, и в то же время могут улучшать когнитивную функцию.[2][3]

Два известных эндогенных обратных агониста — это Агути-связанный пептид и сходный с ним Агути сигнальный пептид. Оба обнаруживаются у человека, и оба связываются с рецепторами к меланокортину подтипов 4 и 1 с наномолярной аффинностью.[4]

ru.wikipedia.org

25. Препараты стероиднЫх гормонов, их агонисты и антагонисты Михаил Бушма

«Несправедливость в одном случае –

угроза справедливости везде»

(Мартин Лютер Кинг)

Железы, секретирующие стероидные гормоны: 1) кора надпочечников, 2) фето-плацентарная система, 3) яичники, 4) яички.

Кора надпочечников

Строение.1. Наружная. 2. Средняя. 3. Внутренняя зона.

Гормональные препараты коры надпочечников

Гормоны наружной зоны. Наружная (клубочковая) зона секретирует минералокортикоиды: альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон, 18-оксидезоксикортикосте-рон.

Биологическая роль. Регулируют объем воды и концентрацию электролитов.

Механизм действия. Связываются с ДНК эпителия собирательных канальцев и трубочек. Активируется ген, кодирующий синтез белка-переносчика Na+из мочи в кровь.

Действие. 1. ↑ Обратное всасывание Na+, бикарбоната, воды. 2. ↓ Обратное всасывание К+. [Примечание. ↑ Уровень альдостерона вызывает алкалоз и гипокалиемию, задержку Na+ и воды, ↑ объема крови и АД].

Минералокортикоиды не применяются.

Агонисты и антагонисты минералокортикоидов (рис. 25.1)

Рисунок 25.1. Агонисты и антагонисты минералокортикоидов

Агонисты

Дезоксикортикостерон

Применение. Болезнь Аддисона. [Примечание. Это недостаток глюко- и минералокортикоидов]. Гипокортицизм, миастения, астения, адинамия, гипохлоремия.

Флудрокортизон

Применение. Болезнь Аддисона. Адреногенитальный синдром.

Антагонисты минералокортикоидов

Спиронолактон

Механизм действия. Конкурентный ингибитор рецепторов альдостерона.

Действие. ↓ Реабсорбцию Na+ в почках, синтез альдостерона, тестостерона.

Применение. Гиперальдостеронизм. Гирсутизм у женщин. [Примечание. Блокирует рецепторы андрогенов в волосяных фолликулах].

Метирапон

Механизм действия. ↓ Синтез всех кортикостероидов.

Применение. Кушингоидный синдром. Диагностика функции надпочечников.

Побочное действие. ↑ Na+ и воды, гирсутизм, головокружение, расстройства ЖКТ.

Аминоглютетимид

Механизм действия. ↓ Превращение холестерина в прегненолон. ↓ Синтез всех кортикостероидов.

Применение. Опухоли коркового слоя надпочечников (для ↓ секреции стероидов). Рак молочной железы. Механизм. Уменьшает образование эстрогенов, стимулирующих рост раковых клеток.

Кетоконазол

Механизм действия. ↓ Синтез гормонов в надпочечниках и половых железах.

Применение. Синдром Кушинга, микозы.

Гормоны средней зоны коры надпочечников. Средняя (пучковая) зона секретирует глюкокортикоиды: кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокорти-костерон.

Биологическая роль

Участие в метаболизме. ↑ Глюконеогенез за счет: 1) ↑ накопления аминокислот в печени и почках, 2) ↑ активности ферментов глюконеогенеза; 3) ↑ протеолиза и липолиза, обеспечивая строительными блоками и энергией синтез глюкозы. [Примечание. ↓ Глюкокортикоидов вызывает гипогликемию. Например, при стрессе].

Устойчивости к стрессу.Глюкозу в плазме. Глюкокортикоиды обеспечивают организм энергией, необходимой для борьбы со стрессом (травма, страх, инфекция, кровотечение, заболевание, голод). Глюкокортикоиды ↑ АД (↑ сосудосуживающие действие катехоламинов). [Примечание. У людей с надпочечниковой недостаточностью при стрессе развивается гипотония].

Кроветворение. Глюкокортикоиды ↑ содержание эритроцитов, гемоглобина и нейтрофилов. [Примечание. ↑ В крови нейтрофилов – следствие ↑ их выхода из костного мозга и ↓ миграции в очаг воспаления – противовоспалительное действие]. ↓ Содержание эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов, макрофагов. [Примечание. ↓ Лимфоцитов и макрофагов приводит к развитию инфекций].

Действие на гормональную систему. Высокий уровень глюкокортикоидов ↓ секрецию АКТГ по принципу отрицательной обратной связи. ↓ Образование глюкокортикоидов, Т3и Т4, а гормона роста – ↑.

Глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты (рис.25.2)

Рисунок 25.2. Глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты

Глюкокортикоиды и агонисты

Механизм действия. Связываются с внутриклеточным комплексом, состоящим из глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Затем последний высвобождается. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. ↑ Синтез специфических и-РНК, м-РНК и ферментов, обеспечивающих высокий уровень глюкозы в крови.

Применение: 1) с диагностической, 2) с лечебной целью.

С диагностической. Диагностика синдрома Кушинга (избыток глюкокортикоидов). Бывает при: 1) ↑ АКТГ, 2) опухоли надпочечника. Применяютдексаметазон. ↓ Секрецию кортизола у больных с избытком АКТГ и не ↓ при опухоли надпочечника.

С лечебной целью. 1) болезнь Адиссона, 2) вторичная и третичная недостаточность надпочечников, 3) врожденная гиперплазия надпочечников, 4) коллагенозы, 5) аллергия, 6) лейкозы.

Болезнь Адиссона.Это ↓ функции коркового слоя надпочечников. Диагностируется по отсутствию ответа больных на вводимый АКТГ]. Применяютгидрокортизон. Он идентичен природному кортизолу. 2/3 дозы вводят утром, 1/3 – после обеда. [Примечание. Цель схемы – приблизить уровень гормона к циркадному ритму кортизола. Его уровень в плазме максимальный в 8 часов. Повторно ↑ в 13 часов].

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность. Развивается при ↓ образования кортикотропин-рилизинг гормона или АКТГ. [Примечание. Недостаточность минералокортикоидов менее выражена, чем глюкокортикоидов]. Применяют: 1)кортикотропин(↑ синтез и высвобождение надпочечниковых кортикостероидов), 2)гидрокортизон.

Врожденная гиперплазия надпочечников. Развивается при энзимопатиях ферментов синтеза кортикостероидов. Применяют недостающие кортикостероиды. Выбор гормона зависит от участка повреждения.

Коллагенозы. Применяют флуметазон, дексаметазон для ↓ покраснения и отека, жара и боли. Механизм. ↓ Уровень Т- и В-лимфоцитов, базофилов, эозинофилов и моноцитов. Уменьшают способность лейкоцитов и макрофагов отвечать на митогены и антигены, гистамин, простагландины и лейкотриены. Ингибируют действие кининов и иммунный ответ.

Аллергия (на лекарственные средства, сыворотку, переливание крови; бронхиальная астма, аллергические риниты). Не устраняют причину заболевания. ↓ Симптомы. [Примечание. Беклометазон в виде аэрозоля применяют при астме].

Лейкоз. [Примечание. Вызывают лейкопению].

Фармакокинетика. Гюкокортикоиды и агонисты назначают через рот, в вену, мышцу, местно. Всасываются в ЖКТ. > 90% связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином и альбумином. Метаболизируются в печени. Выводятся почками. [Примечание. При ↓ функции печени удлиняется их период полувыведения].

Побочное действие. Подавляется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Прекращение приема вызывает обострение заболевания и острую надпочечниковую недостаточность, которая может закончиться смертью. Для профилактики этого осложнения их вводят через день. Функция оси восстанавливается в день, когда гормон не вводят.

Остеопорозы, ↓ синтеза коллагена (тормозится заживление ран) и миопатия. Последняя – следствие катаболизма белков мышц. [Примечание. Нарушение роста детей и язвы ЖКТ – следствие их катаболического действия]. Отеки, ↑ АД, застойная сердечная недостаточность (следствие задержки Na+ и воды). Колебания настроения (от эйфории до психозов с суицидными попытками, психическая зависимость). Синдром Кушинга, проявляющийся перераспределением жировых отложений (одутловатое лицо, ↑ массы тела). Гирсутизм, акне, малосонница, ↑ аппетита.

Формы выпуска

Глюкокортикоиды короткого действия (8-12 ч)

Гидрокортизон. Мазь.

Кортизон. Таблетки.

Агонисты глюкокортикоидов средней длительности действия (8-36 ч)

Преднизолон. Таблетки, мазь.

Мазипредон. Мазь, раствор в ампулах.

Метилпреднизолон. Мазь, крем, эмульсия для наружного применения.

Флуметазон. Мазь, крем, лосьон.

Триамцинолон. Таблетки, водные суспензии для инъекций.

Агонисты глюкокортикоидов длительного действия (2-3 дня)

Беклометазон. Аэрозоль, порошок для ингаляций в капсулах с диско- или циклохалером, назальный спрей.

Дексаметазон. Таблетки, растворы (для инъекций, закапываний в глаза и уши), глазные суспензии.

Бетаметазон. Таблетки, растворы и суспензии для инъекций в ампулах; крем, мазь и глазная мазь, лосьон во флаконах, глазные и ушные капли во флаконах.

Антагонисты глюкокортикоидов

Мифепристон

Механизм действия. Конкурентный антагонист рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона.

Применение. Синдром Кушинга, для вызывания аборта.

Побочное действие. ЖКТ-кровотечения, тошнота, боль в животе.

Метирапон,аминоглютетимид,кетоконазол. См. выше.

Гормоны внутренней зоны коры надпочечников. Внутренняя (сетчатая) зона секретирует: эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол) и андрогены (андростерон, дегидроэпиандростерон, тестостерон). См. ниже (гормоны яичников и яичек).

Фето-плацентарная система (см. яичники).

Яичники. У девочек в период быстрого роста и созревания, яичники находятся в покое. В половозрелом возрасте они начинают 30-40-летний период функционирования (менструальный цикл). Наиболее выраженные его проявления – маточные кровотечения. Они обусловлены секрецией эстрогенов: 1) эстрадиола, 2) эстрона, 3) эстриола.

Гонадотропин-рилизинг гормон гипоталамуса ↑ высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом. В начале половозрелого периода высвобождается небольшое количество этих гормонов, вызывающих незначительную секрецию эстрогенов яичниками. Последние стимулируют развитие молочных желез, изменения в распределении жировой ткани и бурный рост тела, кульминацией которого является закрытие эпифизов длинных трубчатых костей.

После созревания яйцеклетки, ее выхода в брюшную полость и далее в маточные трубы, из фолликула формируется желтое тело. В оставшуюся часть цикла (до месячных или в период беременности) оно секретирует эстрогены и прогестерон.

Когда яичники перестают реагировать на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, циклические кровотечения прекращаются. Наступает климакс. Хотя в период климакса яичники не секретируют эстрогены, они циркулируют в крови в достаточных количествах. Их источник – надпочечниковый андростендион. В жировой ткани, волосяных фолликулах, печени и скелетных мышцах он превращается в эстрон и эстрадиол, сохраняя женский фенотип.

Нарушение функции яичников (цикла месячных). Это воспаление, опухоли, неизвестные причины (изменения внешней среды, эмоциональные расстройства). [Примечание. Эмоциональные расстройства вызывают временные нарушения функций центров головного мозга, контролирующих секрецию гипоталамических рилизинг-гормонов].

Гормональные препараты яичников: 1) эстрогены, агонисты и антагонисты; 2) прогестины, агонисты и антагонисты.

Эстрогены, агонисты и антагонисты (рис. 25.3)

Рисунок 25.3. Эстрогены, агонисты и антагонисты

Эстрогены и агонисты

Механизм действия. Связываются с рецептором в цитозоле клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. Стимулирует синтез и-РНК.  Синтез ферментов. Они реализуют физиологические функции. [Примечание. Эс-трогены избирательно активируют синтез различных и-РНК в различных тканях. Поэтому тканеспецифичны] (рис. 25.4).

Рисунок 25.4. Механизм действия эстрогенов и агонистов

Физиологическая роль

Половое созревание женщин.Эстрогены стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, молочных желез. Ускоряют рост костей и закрытие эпифизов.Рост подмышечных и лобковых волос. Изменяют распределение липидов, что создает женский фенотип. Стимулируют пигментацию (соски, половые органы).

Применение

1. Заместительная терапия при недостаточности эс-трогенов(недоразвитие яичников, климакс, кастрация). [Примечание. Дозы эстрогенов, используемых для заместительной терапии, составляют ≈ 1/5 доз гормонов, используемых в качестве оральных противозачаточных средств. Поэтому побочные эффекты эстрогенов, применяемых для заместительной терапии, менее выражены, чем применяемых с противозачаточной целью].

2. Контрацепция (в комбинации c прогестинами).

3. Климакс.Для женщин, которые не подвергались удалению матки, к эстрогенам добавляют прогестин. ↓ Риск рака эндометрия, вызываемого эстрогенами.

4. Первичный гипогонадизм. У девочек 11–13 лет с гипогонадизмом назначают эстрогены и прогестины. Стимулируется развитие вторичных половых признаков.

5. Метастазирующий рак молочной железы. Если в опухолевых клетках имеются рецепторы эстрогенов, то введение больших доз эстрогенов может привести к остановке роста или регрессии опухоли молочной железы. Механизм не известен. [Примечание. Это парадоксально, потому что в физиологических количествах эстрогены стимулируют рост молочных желез].

Фармакокинетика. Природные эстрогены и агонисты всасываются из ЖКТ, кожи (ТТС), слизистых, мышц. Жирорастворимы. Накапливаются в жировой ткани, из которой медленно выделяются. Поэтому обладают пролонгированным действием и силой, сравнимой с природными.

Эстрогены гидроксилируются в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. [Примечание. Агонисты метаболизируются медленнее, чем гормоны]. Метаболиты не активны. Выводятся с мочой. [Примечание. При нарушении функции печени уровень эстрогенов в плазме ↑, вызывая феминизацию у мужчин или избыток эстрогенов у женщин].

Побочное действие. Тошнота, рвота. Болезненность молочных желез, разрастание эндометрия, маточные кровотечения. Гиперпигментация, обострение мигрени, ↑ АД, отеки (задержка воды и натрия). ↓ Желчеотделения. ↑ Частоты холестазов и заболеваний желчного пузыря.Диэтилстильбестролможет вызвать редко встречающуюся прозрачно-клеточную аденокарциному шейки матки или влагалища дочерей, матери которых принимали его в раннем периоде беременности.

Противопоказания. Эстрогензависимые опухоли. [Например, рак эндометрия].

Формы выпуска

Эстрогены

Эстрадиол. Таблетки, драже, интраназальный спрей, гель в трубах и пакетиках, пластырь (трансдермальный и форте).

Эстрон. Раствор в ампулах.

Эстриол. Таблетки, крем, суппозитории вагинальные.

Агонисты эстрогенов

Диэтилстильбестрол. Таблетки, масляный раствор в ампулах.

Этинилэстрадиол,квинэстрол. Таблетки.

Гексэстрол. Таблетки, масляный раствор в ампулах.

Антагонисты эстрогенов

Природные(прогестины, андрогены). Изменяют действие эстрогенов или обладают противоположным действием.

Синтетические

Кломифен

Механизм действия. Блокирует рецептор эстрогенов. Их блокада в гипоталамусе ↑ секрецию гонадотропин-релизинг гормона и гонадотропинов передней долей гипофиза. Последние стимулируют функции яичников.

Применение. Бесплодие, обусловленное ановуляторным циклом.

Тамоксифен

Механизм действия. Блокирует рецептор эстрогенов (рис. 25.5).

Рисунок 25.5. Механизм действия тамоксифена

Применение. Рак молочной железы у женщин во время климакса. [Примечание. В норме рост молочной железы стимулируют эстрогены. Поэтому понятно, почему их антагонисты эффективны при раке молочной железы].

Фармакокинетика. Применяют через рот или инъекционно.

Анастрозол

Механизм действия.Обратимый ингибитор ароматазы, участвующей в синтезе эстрогенов.

Применение. Рак молочной железы у женщин в период климакса (в комбинации стамоксифеном).

Прогестины, агонисты и антагонисты(рис. 25.6)

Рисунок 25.6. Прогестины, агонисты и антагонисты

Прогестины (прогестерон)

Происхождение. Образуется: 1) у женщин желтым телом (преимущественно во второй половине менструального цикла) и плацентой, 2) у мужчин в семенниках (в ответ на лютеинизирующий гормон), 3) у обоих полов в корковом слое надпочечников.

Биологическая роль. ↑ Секрецию эндометрием. Создает условия для имплантации эмбриона. ↑ Уровень прогестерона во второй половине менструального цикла (лютеиновая фаза). ↓ Образование гонадотропина и последующую овуляцию. При наступлении зачатия продолжающаяся секреция прогестерона поддерживает эндометрий в благоприятном состоянии для продолжения беременности, ↓ сократимость матки. Если зачатия нет, секретируемый желтым телом прогестерон приводит к менструации.

Механизм действия.Прогестеронвзаимодействует с рецептором в цитоплазме клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. ↑ Синтез специфических РНК.

Применение. Контрацепция (в комбинации с эстрогенами или в последовательном режиме). Дисменорея, эндометриоз, рак эндометрия, галакторея. [Примечание. Природныйпрогестеронприменяют редко. Быстро метаболизируется. Поэтому имеет низкую биодоступность. Синтетические прогестины инактивируются медленнее].

Фармакокинетика.Прогестеронвсасывается в ЖКТ. Почти полностью метаболизируется в печени. Глюкурониды выводятся почками.

Побочное действие.↑ АД, инфаркт миокарда (за счет снижения в плазме липопротеинов высокой плотности).

Агонисты

Свойства. См.прогестерон. Действуют дольше.

Формы выпуска

Этиндион, гестоден, норгестимат. Компоненты комбинированных оральных контрацептивов.

Левоноргестрел. Таблетки (в том числе в составе комбинированных оральных контрацептивов), драже, внутриматочные полимерные носители, капсулы для подкожной имплантации.

Гидроксипрогестерон. Масляные растворы в ампулах.

Медроксипрогестерон. Таблетки, порошки во флаконах.

Норэтиндрон,аллилэстренол. Таблетки.

Антагонист прогестинов (мифепристон)

Механизм действия. Блокирует рецепторы прогестерона в цитоплазме клеток-мишеней.

Действие. В начале беременности вызывает аборт.

Применение. Противозачаточное. Назначают в лютеиновую фазу цикла, когда ↑содержание прогестерона.

Побочное действие. Неполный аборт, маточные кровотечения.

Пероральные контрацептивы (рис. 25.7)

Рисунок 25.7. Пероральные контрацептивы

Комбинированные

Состав. Эстроген (чащеэтинилэстрадиол) + прогестин.

Механизм действия. Эстроген обеспечивает отрицательную обратную связь, ↓ высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Это предотвращает овуляцию. Прогестин: 1) ↑ образование вязкой слизи в шейке матки, что препятствует проникновению в матку сперматозоидов; 2) блокирует имплантацию яйцеклетки, 3) вызывает менструацию.

Однофазные.Все таблетки содержат стандартную дозу эстрогена (этинилэстрадиол) и прогестина. Прием начинают с 1 дня после месячных в одно и то же время суток в течение 21 дня. Затем – перерыв 7 дней (до начала месячных).

Состав:бисекурин (этинилэстрадиол + этиндиол), марвелон (этинилэстрадиол + гестоден),минисистон(этинил-эстрадиол+левоноргестрел),силест (этинилэстрадиол+норгестимат).

Двухфазные. В упаковке – 2 типа таблеток, содержащие одинаковую дозу эстрогенаэтинилэстрадиола+ разные дозы прогестина.

Таблетки первого типа – белые (первая фаза). Содержат меньшую дозу прогестина. Принимают с 1 по 11 день после месячных.

Таблетки второго типа – розовые (вторая фаза). Содержат бóльшую дозу прогестина. Принимают с 12 по 21 день после месячных (после таблеток первого типа). [Примечание. С 21 дня после месячных и до их завершения – перерыв].

Антеовин

Состав. Эстрогенэтинилэстрадиол+ прогестинлевоноргестрелв таблетках. Первая фаза (белые таблетки) 50 мг + 50 мг. Вторая фаза (розовые таблетки) 50 мг + 125 мг.

Орто-новум

Состав. (Эстрогенэтинилэстрадиол+ прогестин норэтиндрон). Первая фаза (белые таблетки) 35 мг + 0,5 мг. Вторая фаза (розовые таблетки) 35 мг + 1 мг.

Трехфазные.Драже, содержащие одинаковую дозу эстрогенаэтинилэстрадиола+ разные дозы прогестина.

1-7 дни после месячных – первый тип (первая фаза).

8-14 дни после месячных – 2 тип. Доза прогестина увеличена в 1,5 раза (вторая фаза).

15-21 дни после месячных – 3 тип. Доза прогестина увеличена в 2 раза по сравнению с начальной (третья фаза). Затем перерыв в течение 7 дней до окончания месячных.

Трисистон

Состав.Этинилэстрадиол+левоноргестрел. Первая фаза (красно-коричневые) 30 мг +50 мг. Вторая фаза (белые) 40 мг + 75 мг. Третья фаза (бежевые) 30 мг + 125 мг.

Триквилар (драже)

Состав.Этинилэстрадиол+левоноргестрел. Первая фаза (светло-коричневые) 30 мг +50 мг. Вторая фаза (белые) 40 мг + 75 мг. Третья фаза (охровые) 30 мг + 125 мг.

Гестагенные контрацептивы

Состав. Прогестин.

Механизм действия. См. выше.

Мини-пилл

Действие. Менее эффективны, чем комбинированные.

Фармакокинетика. Принимаются ежедневно 6–12 месяцев в одно и то же время.

Состав.Микронор(норэтиндрон),овретте (норгестрел),экслютон(линестренол).

Посткоитальные контрацептивы (постинор)

Состав. Большая дозалевоноргестрела.

Применение. В течение 1 часа после полового акта. При повторном акте через 3 часа принимают вторую таблетку. При множественных половых сношениях принимают 3 таблетки: 1 – после первого акта, 2 – через 8 часов, 3 – утром. [Примечание. Не более 4 таблеток в месяц]. Показан женщинам, живущим нерегулярной половой жизнью.

Другие способы гормональной контрацепции (рис. 25.8)

Рисунок 25.8. Другие способы гормональной контрацепции

Внутриматочные контейнеры (мирена)

Лекарственная форма. Контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождаетсялевоноргестрел.

Механизм контрацептивного действия. 1. Уплотняет слизь шейки матки. 2. ↓ Имплантацию яйцеклетки.

Применение. Женщины, страдающие меноррагиями и дисменореей вследствие ↓ частоты и объема менструаций.

Прогестиновые имплантанты (норплант). Подкожные капсулы, содержащиелевоноргестрел, применяют для длительной контрацепции. 6 Капсул, каждая размером со спичечную головку, помещают под кожу в верхней части руки.Левоноргестрелмедленно высвобождается из капсул, обеспечивая защиту от зачатия в течение 5 лет. Имплантант дешевле, чем оральные контрацептивы, надежен, стерилен. При желании способность к зачатию можно восстановить, удалив его.

Побочное действие.Нерегулярные месячные, головная боль. [Примечание. Однажды имплантированным капсулам не очень доверяют женщины].

Побочное действие гормональных противозачаточных средств. Обусловлено: 1) эстрогеном, 2) прогестином (см. выше).

Противопоказания. Заболевания сосудов мозга, тромбоэмболическая болезнь, эстрогензависимые опухоли, заболеваниях печени, мигрень.

Средства контрацепции для мужчин (рис. 25.9)

Рисунок 25.9. Средства контрацепции для мужчин

Гассипол

Получение. Из хлопкового масла.

Действие. ↓ Сперматогенез.

Побочное действие. Гипокалиемия. Необратимое бесплодие.

Ингибин

Получение. Из семенной жидкости мужчин.

Механизм действия.↓ Секрецию фолликулостимулирующего гормона и, как следствие, ↓ сперматогенез. [Примечание. Не влияет на секрецию тестостерона и потенцию].

Яички. Секретируют андроген тестостерон. [Примечание. В малых количествах тестостерон секретируют яичники и надпочечники].

Андрогены, агонисты и антагонисты(рис.25.10)

Рисунок 25.10. Андрогены, агонисты и антагонисты

Андрогены (тестостерон)

Механизм действия. Связывается с белком в цитозоле клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Связывается с ДНК. ↑ Синтез специфических и-РНК и ферментов.

Физиологическая роль.Необходим в период эмбрионального развития мужского фенотипа и созревания мочеполового тракта. Вместе с фолликулостимулирующим гормоном контролируют сперматогенез. В период половозрелости у мужчин необходим для полового развития. Стимулирует увеличение семенников, рост мошонки и полового члена, скелетных мышц и хрящей, появление волос на лобке, ускоряет закрытие эпифизов длинных трубчатых костей половозрелых организмов. [Примечание. Эти эффекты вызывают проблемы, когда андрогены (анаболические стероиды) принимают молодые атлеты]. Тестостероном обусловлен низкий голос, половое поведение и агрессивность мужчин.

Применение. См. агонисты.

Фармакокинетика. Не назначают через рот (инактивируется в печени). Вводят в мышцу.

Противопоказания.Беременность (возмужание плода).

Агонисты

Определение. Это стероиды, обладающие анаболическим и/или мускулинизирующим действием у мужчин и женщин. [Примечание. Создание синтетических андрогенов предусматривало: 1) ↓ метаболизма (удлинение периода полувыведения), 2) разделение анаболического и андрогенного эффектов].

Применение: 1) по медицинским, 2) не по медицинским показаниям.

По медицинским показаниям. 1. ↓ Функции семенников (патология семенников или гипофиза). 2. Рак молочной железы у женщин (длительное лечение большими дозами). 3. Эндометриозы (эктопический рост эндометрия).

Применение не по медицинским показаниям. Для увеличения массы тела у худых и мышечной силы у атлетов и «культуристов».

Побочное действие

У женщин. Мускулинизация, акне, рост волос на лице, низкий голос, мужской тип облысения. Избыточный рост мышц, нерегулярные месячные.

У детей. Нарушения роста, приводящие к преждевременному закрытию эпифизов длинных трубчатых костей и ускоренному половому созреванию.

Агонисты андрогенов ↑ в плазме уровень липопротеинов низкой и ↓– высокой плотности. Поэтому ↑ риск развития коронарной болезни. Вызывают отеки.

Особенности лекарственных средств

Тестостерона пропионат

Фармакокинетика. Медленнее всасывается из мышцы и медленнее метаболизируется, чемтестостерон.Дозирование. 1 инъекция в 2–3 дня.

Тестостерона энантат

Дозирование. 1 инъекция в месяц.

Тестэнат

Состав.Тестостерона пропионат + тестостерона энантат.

Дозирование. 1 инъекция в 15 дней.

Метилтестостерон

Фармакокинетика. Применяют в таблетках под язык. Не разрушается в ЖКТ.

Даназол

Действие. ↓ Секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В больших дозах обладает андрогенным и анаболическим действием.

Антагонисты андрогенов

Блокаторы биосинтеза дигидротестостерона

Финастерид

Механизм действия.Конкурентный ингибитор 5α-редуктазы-I, метаболизирующей тестостерон в дигидротестостерон. [Примечание. Последний вызывает гиперплазию простаты].

Применение.Аденома простаты. [Примечание. На либидо и потенцию не влияет].

Фармакокинетика. ≈ 60% всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени. Т1/2 ≈ 8 часов. Действует ≈ 24 часа. Выводится с мочой и калом.

Дутастерид

Механизм действия. Конкурентный ингибитор 5α-редуктазы-IиII.

Блокаторы рецепторов андрогенов

Механизм действия. Конкурентные блокаторы.

Применение. Гирсутизм, рак простаты.

Ципротерон

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Биодоступность 100%. Накапливается в жировой ткани.

Флутамид

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Т1/2 5–6 часов. Метаболизируется. Выводится с мочой.

Анаболические стероиды(рис. 25.11)

Метандростенолон

Силаболин

Нандролон

Рисунок 25.11. Анаболические стероиды

Получение. Синтетические соединения.

Строение.Напоминают андрогены.

Действие. Анаболическое, слабое андрогенное.

Механизм действия. ↑ Синтез белков и фиксацию Ca++ в костях + андрогенное действие.

Применение. Старческий остеопороз, ожоги. Для быстрого восстановления после операций и хронических заболеваний. Для противодействия катаболическим эффектам глюкокортикоидов.

Побочное действие. Преждевременное закрытие эпифизов длинных трубчатых костей с задержкой роста. ↑ Дозы, применяемые атлетами, могут вызвать нарушения функций печени, агрессивность, взрывное поведение, а так же побочные эффекты, характерные для андрогенов.

Метандростенолон

Фармакокинетика. Назначают внутрь. Всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени. Низкая биодоступность. Выводится с мочой.

Силаболин

Фармакокинетика. Вводят в мышцу 1 раз в 2 недели.

Нандролон

Фармакокинетика. Вводят в мышцу. Начало эффекта – через 3 дня. Максимум – через неделю. Длительность – 3 недели.

РЕЗЮМЕ

Применение антагонистов стероидных гормонов

Лекарственное

средство

Механизм действия

Применение

Антагонисты минералокортикоидов

Спиронолактон

Блокада рецепторов альдостерона и андрогенов (в волосяных фолликулах)

Гиперальдостеронизм, гирсутизм у женщин

Метирапон

↓ Синтеза всех кортикостероидов

Синдром Кушинга. Диагностика функции надпочечников

Аминоглютетимид

↓ Синтеза всех кортикостероидов

Рак коры надпочечников (для ↓ секреции стероидов). Рак молочной железы (для ↓ секреции эстрогенов, стимулирующих деление раковых клеток молочной железы)

Кетоконазол

↓ Синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников и половых железах

Синдром Кушинга, микозы

Антагонисты глюкокортикоидов

Мифепристон

Блокада рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона

Синдром Кушинга, для вызывания аборта

Метиранон, аминоглютетимид, кетоконазол

См. выше

См. выше

Лекарственное

средство

Механизм действия

Применение

Антагонисты эстрогенов

Кломифен

Блокада рецепторов эс-трогенов в гепоталамусе

Бесплодие, обусловленное ановуляторным циклом

Тамоксифен

Блокада рецепторов эс-трогенов

Рак молочной железы у женщин в период климакса (в комбинации с анна-строзолом)

Анастрозол

Ингибирование ароматазы, участвующей в синтезе эстрогенов

Рак молочной железы у женщин в период климакса (в комбинации с тамоксифеном)

Антагонисты прогестинов

Мифепристон

Блокада рецепторов прогестерона

Для профилактики зачатия (в лютеиновую фазу, когда ↑ прогестерон)

Антагонисты андрогенов

Ципротерон, флутамид

Блокада рецепторов андрогенов

Гирсутизм, рак простаты

studfile.net

Агонисты – антагонисты опиоидных рецепторов

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

  1. Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторов и антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

  2. Буторфанол– каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

  3. Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

  4. Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

  1. Производные парааминофенола (аналина): парацетамол.

  2. Агонист α2 – адрено- иI1-имидазолиновых рецепторовклонидин.

  3. Антидепрессанты амитриптилин и имизин. Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

  4. Азота закисьпроявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

  5. Антагонист ВАК кетамин.

  6. Противогистаминные средства (димедрол), возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

  7. Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроатприменяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

  8. ГАМК-миметические средства баклофен.

  9. Гормоны соматостатин и кальцитонин.

Парацетамол(панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов). Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

studfile.net

Агонист - это... Что такое Агонист?

Не следует путать с протагонистом — главным героем литературного произведения.

Агонист — это химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. Обычные агонисты увеличивают отклик рецептора, обратные агонисты уменьшают его, а антагонисты блокируют действие агонистов.[1]

Характеристики агонистов

Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов.

Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.

Спектр эффектов

Спектр эффектов агонистов

Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.

Суперагонист — соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист — соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин, агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол — частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).

В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые вещества — обратные агонисты — могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты рецепторов ГАМКA обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут усиливать когнитивные способности[2][3].

Механизм

Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы, активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина.

Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.

Селективность

Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы. В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.

Активность

Активность агониста (англ. potency) обратно пропорциональна EC50, концентрации агониста, вызывающей полумаксимальный отклик рецептора. Чем ниже EC50, тем более активен агонист; сравнение активности лигандов осуществляют с помощью этой величины. Поскольку разные вещества вызывают один и тот же физиологический эффект в различных концентрациях, наибольший интерес при разработке лекарств представляют те из них, которые вызывают отклик в меньших концентрациях.

Примечания

  1. Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A. International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on Terms and Symbols in Quantitative Pharmacology (англ.) // Pharmacol Rev : журнал. — 2003. — Т. 55. — № 4. — С. 597-606. — DOI:10.1124/pr.55.4.4
  2. Wang F, Xu Z, Yuen CT, Chow CY, Lui YL, Tsang SY, Xue H. 6,2'-Dihydroxyflavone, a subtype-selective partial inverse agonist of GABAA receptor benzodiazepine site (англ.) // Neuropharmacology : журнал. — Elsevier, 2007. — Т. 53. — № 4. — С. 574-582. — DOI:10.1016/j.neuropharm.2007.06.018 — PMID 17681556.
  3. Atack JR. GABAA receptor subtype-selective modulators. II. α5-selective inverse agonists for cognition enhancement (англ.) // Curr Top Med Chem : журнал. — Bentham Science, 2011. — Т. 11. — № 9. — С. 1203-1214. — PMID 21050171.

dic.academic.ru

Опиоидные рецепторы — Википедия

μ-опиоидный рецептор

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком.[1][2][3] Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы.[4] Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагониста налоксона.[5] В 1973 году Кэндис Перт (англ.)русск. и Соломон Снайдер опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона.[6] Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования.[7][8] В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов.[9] Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов,[10][11] но они были безуспешными.[12] В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов.[13] Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.[14]:198

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам[15][16].

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:[17]

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа[20].

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином.[21] Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором.[22] Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.[23]

Подкомитет IUPHAR (англ.)русск. допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.[24][25]

Эндогенные[править | править код]

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.[14]:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.[14]:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ[20][26]:194

Экзогенные[править | править код]

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г.[27] В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.[12] Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов[28][29]:

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов[30].

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.[14]:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.[31]:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов.[32][33][34] Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).[35][36]

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором.[37][38] Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням),[39] а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов,[40][41] однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) — наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома.[42] Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток.[43] Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.[44]

  1. Dhawan B. N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine T., Bradley P. B., Portoghese P. S., Hamon M. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors (англ.) // Pharmacol. Rev. (англ.)русск. : journal. — 1996. — December (vol. 48, no. 4). — P. 567—592. — PMID 8981566.
  2. Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioid receptors and their ligands (англ.) // Curr Top Med Chem (англ.)русск. : journal. — 2004. — Vol. 4, no. 1. — P. 1—17. — PMID 14754373.
  3. Waldhoer M., Bartlett S. E., Whistler J. L. Opioid receptors (англ.) // Annu. Rev. Biochem. (англ.)русск. : journal. — 2004. — Vol. 73. — P. 953—990. — doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. — PMID 15189164.
  4. Martin W. R. Opioid antagonists (англ.) // Pharmacol. Rev. (англ.)русск. : journal. — 1967. — December (vol. 19, no. 4). — P. 463—521. — PMID 4867058.
  5. Goldstein A., Lowney L. I., Pal B. K. Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1971. — August (vol. 68, no. 8). — P. 1742—1747. — doi:10.1073/pnas.68.8.1742. — PMID 5288759.
  6. Pert C. B., Snyder S. H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue (англ.) // Science : journal. — 1973. — March (vol. 179, no. 77). — P. 1011—1014. — doi:10.1126/science.179.4077.1011. — PMID 4687585.
  7. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex (англ.) // Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) : journal. — 1973. — Vol. 32, no. 3. — P. 317—320. — PMID 4801733.
  8. Simon E. J., Hiller J. M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1973. — July (vol. 70, no. 7). — P. 1947—1949. — doi:10.1073/pnas.70.7.1947. — PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics (англ.). — McGraw-Hill Education, 2010. — ISBN 0-07-162442-2.
  10. Caruso T. P., AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese. Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity (англ.) // Science : journal. — 1979. — April (vol. 204, no. 4390). — P. 316—318. — doi:10.1126/science.86208. — PMID 86208.
  11. Caruso T. P., DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori. Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice (англ.) // Life Sciences : journal. — 1980. — December (vol. 27, no. 22). — P. 2063—2069. — doi:10.1016/0024-3205(80)90485-3. — PMID 6259471.
  12. 1 2 Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. Глава "Opioids". — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
  13. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions (англ.) // Neurosci. Res. : journal. — 1995. — September (vol. 23, no. 2). — P. 121—145. — PMID 8532211.
  14. 1 2 3 4 Norton Williams; Norman Calvey. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
  15. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — С. 32. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  16. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 492. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  17. Corbett A. D., Henderson G., McKnight A. T., Paterson S. J. 75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail (англ.) // Br. J. Pharmacol. (англ.)русск. : journal. — 2006. — Vol. 147 Suppl 1. — P. S153—62. — doi:10.1038/sj.bjp.0706435. — PMID 16402099.
  18. 1 2 Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. 1 2 Fine, Perry G.; Russell K. Portenoy. Chapter 2: The Endogenous Opioid System // A Clinical Guide to Opioid Analgesia (неопр.). — McGraw-Hill Education, 2004.
  20. 1 2 Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 489—490. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  21. Anil Aggrawal. Opium: the king of narcotics (неопр.). BLTC Research (1 мая 1995). Дата обращения 21 марта 2008. Архивировано 10 апреля 2012 года.
  22. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye's principles of medicinal chemistry (неопр.). — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2002. — ISBN 0-683-30737-1.
  24. Girdlestone, D. Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification (англ.). — 2nd. — London: IUPHAR Media, 2000. — P. 321—333.
  25. ↑ «Opioid receptors». IUPHAR Database. International Union of Pharmacology (2008-08-01).
  26. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8.
  27. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  28. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  29. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — С. 393. — 527 с. — ISBN 0471521787.
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. — Lippincott, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307374.
  31. Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  32. Grevel J., Yu V., Sadée W. Characterization of a labile naloxone binding site (lambda site) in rat brain (англ.) // J. Neurochem. (англ.)русск. : journal. — 1985. — May (vol. 44, no. 5). — P. 1647—1656. — doi:10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. — PMID 2985759.
  33. Mizoguchi H., Narita M., Nagase H., Tseng L. F. Activation of G-proteins in the mouse pons/medulla by beta-endorphin is mediated by the stimulation of mu- and putative epsilon-receptors (англ.) // Life Sci. (англ.)русск. : journal. — 2000. — October (vol. 67, no. 22). — P. 2733—2743. — doi:10.1016/S0024-3205(00)00852-3. — PMID 11105989.
  34. Wollemann M., Benyhe S. Non-opioid actions of opioid peptides (англ.) // Life Sci. (англ.)русск. : journal. — 2004. — June (vol. 75, no. 3). — P. 257—270. — doi:10.1016/j.lfs.2003.12.005. — PMID 15135648.
  35. Zagon I. S., Verderame M. F., Allen S. S., McLaughlin P. J. Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans (англ.) // Brain Res. (англ.)русск. : journal. — 2000. — February (vol. 856, no. 1—2). — P. 75—83. — doi:10.1016/S0006-8993(99)02330-6. — PMID 10677613.
  36. Zagon I. S., Verderame M. F., McLaughlin P. J. The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr) (англ.) // Brain Res. Brain Res. Rev. (англ.)русск. : journal. — 2002. — February (vol. 38, no. 3). — P. 351—376. — doi:10.1016/S0165-0173(01)00160-6. — PMID 11890982.
  37. Wüster M., Schulz R., Herz A. Specificity of opioids towards the mu-, delta- and epsilon-opiate receptors (англ.) // Neurosci. Lett. (англ.)русск. : journal. — 1979. — December (vol. 15, no. 2—3). — P. 193—198. — doi:10.1016/0304-3940(79)96112-3. — PMID 231238.
  38. Schulz R., Wüster M., Herz A. Pharmacological characterization of the epsilon-opiate receptor (англ.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. (англ.)русск. : journal. — 1981. — March (vol. 216, no. 3). — P. 604—606. — PMID 6259326.
  39. Narita M., Tseng L. F. Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception (англ.) // Jpn. J. Pharmacol. : journal. — 1998. — March (vol. 76, no. 3). — P. 233—253. — doi:10.1254/jjp.76.233. — PMID 9593217.
  40. Fujii H., Narita M., Mizoguchi H., Murachi M., Tanaka T., Kawai K., Tseng L. F., Nagase H. Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorphinan-7alpha-(N-methyl-N-phenethyl)carboxamide (TAN-821) inducing antinociception mediated by putative epsilon opioid receptor (англ.) // Bioorg. Med. Chem. (англ.)русск. : journal. — 2004. — August (vol. 12, no. 15). — P. 4133—4145. — doi:10.1016/j.bmc.2004.05.024. — PMID 15246090.
  41. Fujii H., Nagase H. Rational drug design of selective epsilon opioid receptor agonist TAN-821 and antagonist TAN-1014 (англ.) // Curr. Med. Chem. (англ.)русск. : journal. — 2006. — Vol. 13, no. 10. — P. 1109—1118. — doi:10.2174/092986706776360851. — PMID 16719773.
  42. Klepstad P., Rakvåg T. T., Kaasa S., et al. The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease (англ.) // Acta Anaesthesiol Scand (англ.)русск. : journal. — 2004. — November (vol. 48, no. 10). — P. 1232—1239. — doi:10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x. — PMID 15504181.
  43. Chou W. Y., Wang C. H., Liu P. H., Liu C. C., Tseng C. C., Jawan B. Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy (англ.) // Anesthesiology (англ.)русск. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2006. — August (vol. 105, no. 2). — P. 334—337. — PMID 16871067.
  44. Befort K., Zilliox C., Filliol D., Yue S., Kieffer B. L. Constitutive activation of the delta opioid receptor by mutations in transmembrane domains III and VII (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — June (vol. 274, no. 26). — P. 18574—18581. — doi:10.1074/jbc.274.26.18574. — PMID 10373467.
  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — 1648 с. — ISBN 9781585623099.
  2. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057. (недоступная ссылка)
  3. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — 527 с. — ISBN 0471521787.

ru.wikipedia.org

Антагонист (биохимия) Википедия

У этого термина существуют и другие значения, см. Антагонист.

Антагонист (антагонист рецепторов, рецепторный антагонист) в биохимии и фармакологии — подтип лигандов к клеточным рецепторам. Лиганд, обладающий свойствами антагониста рецепторов — это такой лиганд, который блокирует, снижает или предотвращает вызываемые связыванием агониста (в том числе эндогенного агониста) с рецептором физиологические эффекты. Сам же он при этом не обязан (хотя и может) производить какие-либо физиологические эффекты вследствие своего связывания с рецептором (а по строгому определению, которое подразумевает и включает в себя только нейтральные антагонисты, он даже и не должен производить какие-либо физиологические эффекты сам по себе).[1] Таким образом, антагонисты рецепторов имеют сродство (аффинность) к данному конкретному типу рецепторов, но, исходя из строгого определения, не имеют собственной внутренней агонистической активности по отношению к этому рецептору (вернее она равна нулю), и их связывание лишь нарушает взаимодействие [конкурентных] полных или частичных агонистов с рецептором и предотвращает или ингибирует их функцию и их физиологические эффекты. В равной степени антагонисты рецепторов предотвращают и воздействие на рецептор обратных агонистов. Антагонисты рецепторов опосредуют свои эффекты благодаря связыванию либо с активным сайтом рецептора (так называемым «ортостерическим сайтом» — «правильным местом» связывания), тем же самым, с которым связывается и физиологический эндогенный агонист, либо с аллостерическими сайтами («другими местами связывания» — с которыми могут связываться другие биологически активные по отношению к этому рецептору эндогенные вещества), или же они могут взаимодействовать с рецептором в уникальных участках связывания, которые не являются нормальными участками связывания эндогенных веществ для данного рецептора и не принимают в норме участия в физиологической регуляции активности данного рецептора (часто, однако, обнаружение таких необычных участков связывания предшествует обнаружению в организме их эндогенных лигандов).

Воздействие рецепторного антагониста на рецептор может быть (полностью и быстро) обратимым, труднообратимым или частично и медленно обратимым, или полностью необратимым, в зависимости от продолжительности существования антагонист-рецепторного комплекса. А это, в свою очередь, зависит от природы конкретного антагонист-рецепторного взаимодействия (например, ковалентная связь, как у пиндобинда и феноксибензамина, обычно необратима). Большинство лекарств-антагонистов рецепторов проявляют свои свойства, конкурируя с эндогенными лигандами или субстратами рецептора в структурно строго определённых участках — сайтах связывания — рецепторов.[2]

ruwikiorg.ru


Смотрите также

Календарь мероприятий

Уважаемые родители и ребята, ждем вас на занятия со 2го сентября по расписанию. Расписание занятий Понедельник Среда Пятница Дети с 8-13 лет 16.50 - 18.15 16.50 - 18.15 16.50 -...
Итоги турнира: 1е место - Кравченков Сергей (Алтай), 2е место - Спешков Станислав(СПБ), 3е место - Набугорнов Николай (Алтай). Победители были награждены...

Новости

Поздравляем наших участников соревнования по кикбоксингу "Открытый кубок ГБОУ ДОД ДЮСШ Выборжанин"! Юрий Кривец и Давид Горнасталев - 1 место,...